解密蛋白質是如何將好轉變?yōu)閴牡慕Y構機理
，《自然-化學生物》雜志發(fā)表了中國籍生物物理學家任罡的題目為《酯轉移蛋白（CETP）脂
蛋白間傳遞酯的結構機理》的論文。該論文被美國勞倫斯伯克利國家實驗室網(wǎng)頁頭版頭條報
道。論文的*作者為伯克利實驗室的張磊博士后，其在任罡博士指導下，通過合作方式，對
酯轉移蛋白的功能機理完成了一個完整的研究。

酯轉移蛋白CETP是一種與心血管心臟疾病密切相關的蛋白。CETP可以將血液中的高密度脂蛋
白（俗稱好）轉移到低密度脂蛋白中，增加低密度脂蛋白（俗稱壞）的
含量。大量研究已經(jīng)證實，人體中高水平的低密度脂蛋白含量和低水平的高密度脂蛋白膽固
醇含量是心血管疾病病因的主要指數(shù)。低密度脂蛋白會將其內部沉積在動脈血管壁上從而形
成動脈粥樣硬化斑，造成血管堵塞；而與之*相反的是，高密度脂蛋白可以將血管組織中的膽固
醇轉移至肝臟分解，從而清除動脈血管壁上的硬化斑，保護血管暢通。然而，在高密度脂蛋白將膽
固醇轉移至肝臟的過程中，酯轉移蛋白CETP又會將尚未運到肝臟中的酯從高密度脂蛋
白轉移到低密度脂蛋白中，進而提高了人體患心血管疾病的危險性。由于CETP的缺乏與高水平的高
密度脂蛋白含量有密切關聯(lián)，因此CETP就成為當今治療心血管疾病藥物設計的靶點。

迄今為止，已有數(shù)家生物制藥公司對酯轉移蛋白CETP的抑制類藥物先后進行了大規(guī)模的臨床
藥物試驗。其中包括世界zui大的制藥公司美國輝瑞制藥有限公司的Torcetrapib，*二大醫(yī)藥
公司默沙東的Anacetrapib，以及歐盟zui大的羅氏公司（瑞士）的Dalcetrapib。而入三期臨
床試驗的美國輝瑞制藥有限公司的Torcetrapib，已于2006年底宣告失敗，此舉造成兩百一十億美
元的股票市場價值的流失，八億美元的投資損失以及兩千多名員工的失業(yè)。造成輝瑞三期臨床試驗
失敗的主要原因之一就是--CETP和各種脂蛋白之間的結合方式以及從高密度脂蛋白向低密度
脂蛋白轉移的機理沒有被確定。

為解決這一科研難題，任罡博士所主導的合作科研小組（成員由來自于三個國家的九所科研機
構以及美國輝瑞制藥公司）開創(chuàng)性地利用了針對脂蛋白的特殊負染色電子顯微鏡技術、高動態(tài)蛋白
結構的電子顯微圖像篩選與三維重構技術、正交測量顆粒尺寸隨時間變化的統(tǒng)計分析方法，結合位
點的抗體測量法，以及兩種獨立的分子動力學模擬等手段，系統(tǒng)地完成了酯轉移蛋白的結構
功能研究。

在本篇論文中，通過對不同結合體以及抗體的定位標示的電鏡研究，任罡博士小組發(fā)現(xiàn)CETP的一端
嵌入到高密度脂蛋白（HDL）內部，而其另一端和低密度脂蛋白（LDL）結合，形成類啞鈴狀三連體
結構。結構分析揭示：CETP是以一種油性通道方式將好轉化成壞，而不是猜想的載體
方式傳送的；載體模型所預測的CETP與脂蛋白的結合位點和油性通道模型的結合位點*不
同。

尤為值得一提的是，此項科研工作中所提及的CETP （~53 千道爾頓）是人類研究*利用透射電子
顯微鏡單顆粒分析方法進行三維結構重構的zui小蛋白質。更重要的是，本論文成功地利用電子
顯微鏡對蛋白質功能進行了完整的系統(tǒng)研究，此項研究成果對于人類心血管疾病類藥物的具有
戰(zhàn)略性的指導意義與應用價值。